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Neuroleptique De graves effets secondaires

LES NEUROLEPTIQUES OU/ET ANTIPSYCHOTIQUES (NL ou/et AP)

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Prise en charge du patient psychotique =

médicamenteuse + psychothérapique + sociothérapique 

Prise en charge médicamenteuse = traitement antipsychotique 

I- DEFINITIONS

                1°) Les neuroleptiques : 

Ce sont des psychotropes appartenant au groupe des psycholeptiques dans la classification de Delay et Deniker, c’ est à dire des médicaments diminuant l’ activité mentale.

En 1952, découverte du premier neuroleptique : la chlorpromazine (Largactil®), 

puis de l’ halpéridol (Haldol®), de la cyamémazine (Tercian®), 

de la lévomépromazine (Nozinan®), de la pipotiazine (Piportil®), 

du flupenthixol (Fluenxol®), du zuclopentixol (Clopixol®), 

de la loxapine (Loxapac®). Image de prévisualisation YouTube

Delay et Deniker proposent en 1957 une définition du neuroleptique en 5 points caractéristiques : -          Création d’ un état d’ indifférence psychomotrice. 

-          Réduction des états d’ excitation et d’ agitation. -          Réduction progressive des troubles psychotiques aigus ou chroniques. 

-          Production de troubles neurologiques extrapyramidaux et neurovégétatifs. -          Effets sous-corticaux dominants. 

2°) La schizophrénie (les schizophrénies) : 

La schizophrénie est la structure psychotique la plus répandue qui se définit par plusieurs symptômes :

                                - 1°/ Dissociation de la vie psychique : 

C’ est à dire la dissociation de la pensée, des affects et du comportement.                                 

- 2°/ Symptômes positifs (fonctionnement augmenté) : Ce sont les hallucinations , les délires, l’ agitation intérieure, les comportements émotionnels inadaptés. 

                                - 3°/ Symptômes négatifs (fonctionnement diminué) : 

Il s’ agit du repli sur soi avec alogie (absence de parole) et aboulie (absence de mouvement) et de l’ inaffectivité ou insensibilité des affects ou encore indifférence idéo-affective.                                 

- 4°/ Troubles cognitifs (fonctionnement diminué) :                 Ce sont des troubles de l’ attention, de la mémorisation et de la concentration. 

Avec un traitement neuroleptique il y a une inefficacité voir un effet d’ accentuation sur les symptômes négatifs et sur les troubles cognitifs, et il y a trop d’ effets indésirables de troubles neurovégétatifs et neurologiques extrapyramidaux, ce qui entraîne un manque de compliance des patients à ce traitement. 

Dans la biologie de la schizophrénie la dopamine (neurotransmetteur) joue un rôle clé dans le processus psychotique. 

Il y a une hyperdopaminergie mésolimbique ou limbique qui entraîne les symptômes positifs (hallucinations, délires, agitation intérieure, comportements émotionnels inadaptés). 

Il y a une hypodopaminergie mésocorticale ou préfrontale qui entraîne les symptômes négatifs (repli sur soi, inaffectivité) et les troubles cognitifs (difficultés d’ attention, de concentration, de mémorisation). 

Donc la schizophrénie se caractérise par des dysfonctionnements neuronaux complexes, que sont les dysfonctionnements dopaminergiques, les dysfonctionnements d’ autres système de neurotransmission qui normalement les régulent : l’ hypoglutamatergie et l ‘ hyperréactivité noradrénergique, et encore d’ autres…

                3°) Les neuroleptiques nouveaux : 

Il y a deux mouvements de dénomination des neuroleptiques :

                - un qui distingue les anciens et les nouveaux par les termes de « neuroleptiques » pour les anciens et d’ « antipsychotiques » pour les nouveaux.

                - un qui ne distingue pas les termes neuroleptiques et antipsychotiques mais qui distingue les neuroleptiques ou antipsychotiques « anciens » des « nouveaux » ou « atypiques ».

De nouvelles recherches ont révélé des neuroleptiques nouveaux ou neuroleptiques atypiques, ou encore antipsychotiques :

l’ amisulpride (Solian®),

la clozapine (Leponex®, Clozapine®),

la rispéridone (Risperdal®),

l’ olanzapine (Zyprexa®), l’ aripiprazole (Abilify®), 

la ziprazidone (Quiétapine®, Séroquel®).

Ces nouveaux médicaments n’ ont pas les mêmes effets que les anciens, certains meilleurs et d’ autres moins,  ils sont utilisés dans des cas de chimiorésistance entre autres, et ils ne sont pas expérimentés depuis assez longtemps pour savoir si ils entraînent une meilleure tolérance ou une meilleure efficacité sur les symptômes négatifs ou sur les troubles cognitifs.

II- MECANISME D’ ACTION DES NEUROLEPTIQUES

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Ils ont un effet de blocage des récepteurs centraux et périphériques.

1°) Blocage des récepteurs centraux = du système nerveux neurologique et psychique : 

* Blocage des récepteurs dopaminergiques (à la dopamine) ou de la dopaminergie, ou hypodopaminergie : 

- Effet sur le système mésocortical (cortex dissociatif, cognition, pensée abstraite, comportements adaptés) qui se traduit par une indifférence psychomotrice, des troubles cognitifs (attention, concentration, mémoire) et des symptômes négatifs (repli sur soi, inaffectivité).

               

- Effet sur le système mésolimbique (régulation des émotions, de la mémoire, de la motivation) qui se traduit par des effets antipsychotiques c’ est à dire une diminution des symptômes positifs (hallucinations, délires, agitation intérieure et comportements émotionnels inadaptés).

                - Effet sur le système nigrostrial ou nigristrié ou nigro-néo-striatal ou extrapyramidal (motricité non-volontaire) qui se traduit par des effets extrapyramidaux indésirables (dyskinésie, akinésie, dystonie, akinéto-hypertonie, hyperkinésie ou parkinsonisme, dyskinésie tardive le plus souvent de la sphère bucco-linguale ou oro-faciale, … en bref des troubles du mouvement chroniques ou non).

Cela nécessite souvent un traitement anticholinergique (Parkinane®, Lepticur®, Liptecon®).

                - Effet sur le système hypothalamohypophysaire (sécrétions hormonales, régulation thermique…) qui se traduit par des déséquilibres endocriniens (troubles sexuels, diminution de l’ hormone de croissance, prise de poids) et une hyperthermie qui peut être maligne (syndrome malin des neuroleptiques).

* Blocage des récepteurs sérotoninergique (à la sérotonine) ou de la sérotoninergie, ou hyposérotoninergie : 

Action favorable avec risques dépressifs et de syndrome sérotoninergique comparable au syndrome malin des neuroleptiques.

* Blocage des récepteurs noradrénergique (à la noradrénaline) ou de la noradrénegie, ou hyponoradrénergie : 

Action favorable et risques dépressifs.

* Blocage des récepteurs à l’ acétylcholine : 

Entraîne des troubles cognitifs.

* Blocage des récepteurs à l’ histamine : 

Entraîne une sédation et une prise de poids.

Il y a encore d’ autres récepteurs centraux bloqués, ces blocages diffèrent selon les molécules de façon plus ou moins importante dans l’ intensité de leur efficacité et de leurs effets indésirables.

Les antipsychotiques atypiques ont une action plus respectueuse du fonctionnement dopaminergique mésocortical (amélioration du fonctionnement psychique) et du système nigrostrial (diminution voir absence des troubles neurologiques extrapyramidaux), et ceci grâce au blocage d’ autres neurotransmetteurs comme la sérotonine et à un blocage des récepteurs dopaminergiques plus modulé et mieux localisé aux aires limbiques (cible première du traitement antipsychotique).

            2°) Blocage des récepteurs périphériques = du système nerveux neurovégétatif : 

* Blocage des récepteurs adrénergiques :

Entraîne une hypotension orthostatique, une tachycardie réflexe, des troubles de l’ éjaculation.

* Blocage des récepteurs cholinergiques :

Entraîne des effets de bouche sèche, de rétention urinaire, de constipation, de sécheresse de l’ œil (effets accentués par les correcteurs anticholinergiques) et des effets antivomitifs et stimulants de la mobilité du tube digestif.

III- PHARMACOCINETIQUE DES NEUROLEPTIQUES

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                1° étape : absorption et résorption de la molécule : 

Résorption rapide et efficace de 30 à 80 %.

                2° étape : distribution de la molécule : 

Temps de demi-vie de la molécule généralement élevé (près de 24 h) donc un prise par jour possible sauf pour les antipsychotiques atypiques qui ont un temps de demi-vie plus faible.

Les concentrations plasmatiques sont stables au bout de plusieurs jours de traitement (5 demi-vies), ce qui entraîne des concentration tissulaires stables encore plus lentes et des effets thérapeutiques encore plus lents à apparaître.

Le passage à travers les barrières en particulier avec la barrière hématoméningée est variable.

Certains neuroleptiques ne traversent pas cette barrière comme le Primpéran®, le Vogalène®, le Plitican®, et le Motilium® qui sont des antivomitifs.

Les neuroleptiques traversent la barrière placentaire et aussi passent dans le lait maternel.

Les neuroleptiques diffusent dans les tissus et particulièrement dans le tissu adipeux ce qui entraîne la nécessité d’ augmenter les dosages chez les obèses.

                3° étape : métabolisation de la molécule : 

La plupart des neuroleptiques ont une métabolisation importante au niveau du foie :

-          Création de métabolites souvent eux-même actifs restant longtemps dans l’ organisme.

-          Variations interindividuelles des taux plasmatiques très importantes et donc difficulté d’ adaptation des posologies.

IV- EFFETS THERAPEUTIQUES ET INDICATIONS DES NL 

                1°) Effets thérapeutiques des NL : 






 Intensité effet

                                                                                                                                                       Effet antipsychotique

                                                                                                                                                       Effet déshinibiteur

                                                                                                                                                       Effet sédatif

                                                                                                                                                      

          Temps

Minutes                 3mois                                    6mois                                    quelques mois

à

heures

2°) Indications des NL : 

Les NL sont indiqués en psychiatrie pour le traitement des délires et des psychose en grande majorité, et pour le traitement de maladies bipolaires avec de l’ olanzapine.

Le traitement des troubles psychotiques chez les patients parkinsoniens se fait par dopathérapie au long cours avec de la clozapine.

Les indications des NL autres que psychiatriques sont les traitements :

-          des troubles psychosomatiques,

-          des nausées et des vomissements,

-          des névralgies faciales, des algies du zona, des algies rebelles,

-          des tics incoercibles, de la chorée,

-          des troubles de la ménopause (Agréal®),

-          dans la neuroleptanalgésie (NL+morphinique) ou pour la préparation à l’ anesthésie.

V- MODE D’ EMPLOI DES NL 

C’ est un traitement qui doit être poursuivi à vie.

* Pour le traitement d’ urgence : 

-          Utilisation des neuroleptiques injectables en solution aqueuse par injection intramusculaire.

Les NL injectables les plus sédatifs sont le Nozinan®, le Tercian®, le Triapridal®, le Loxapac®, l’ Haldol®, …

ATTENTION à la cardiotoxicité.

* Pour le traitement d’ entretien : 

               

-          Les NL par voie orale : gouttes, comprimés, comprimés orodispersibles  (Velotab®).

Une seule prise par jour suffisante.

Fractionnement des prises pour diminuer les effets indésirables.

-          Les NAP (neuroleptiques à action prolongée) à action retard par voie intra-musculaire profonde à administrer toutes les 2 à 4 semaines.

Meilleure observance et moins de contrainte pour les patients.

ATTENTION car la prescription des NAP doit être précédée de celle du produit père qui sera poursuivi jusqu’ à la stabilisation du patient en cas d’ allergie à la molécule.

VI- CONTRE-INDICATIONS DES NL 

Les contre-indications absolues aux neuroleptiques sont : 

-          l’ hypersensibilité aux neuroleptiques ou les antécédents de syndrome malin des neuroleptiques,

-          un état comateux,

-          une dépression sévère du système nerveux central (SNC),

-          une lésion cérébrale,

-          une dépression médullaire.

Il y a des contre-indications relatives qui nécessitent des précautions d’ emploi : 

-          certaines atteintes neurologiques comme la maladie de Parkinson, la sclérose en plaque, …,

-          un glaucome à angle fermé,

-          un infarctus du myocarde récent ou autre cardiopathie grave,

-          des crises comitiales (tous les neuroleptiques diminuent le seuil épileptogène),

-          une affection hépatiques ou rénale sévère,

-          l’ association avec d’ autres sédatifs à fortes doses,

-          la grossesse et l’ allaitement, périodes pendant lesquelles l’ emploi de neuroleptiques est fort déconseillé.

VII- EFFETS SECONDAIRES ET CORRECTION DES NL 

                1°) Les effets indésirables centraux : 

* Effets indésirables psychiques : 

-          syndrome d’ indifférence psychomotrice,

-          sédation et somnolence,

-          réactions anxieuses,

-          états dépressifs,

-          confusions mentales,

* Effets indésirables neurologiques : 

-          convulsions et crises comitiales (les NL diminuent le seuil épileptogène),

-          syndromes extrapyramidaux liés au blocage dopaminergique :

·         précoces et aigus :

les dyskinésies aiguës ou/et les dystonies aiguës (le plus souvent de la mâchoire) liées au traitement, elles nécessitent un traitement par injection anticholinergique (Lepticur®, Parkinane®, …),

·         chroniques et subaigus :

les hyperkinésies ou parkinsonismes qui nécessitent un traitement anticholinergique par voie orale,

·         tardifs :

les dyskinésies tardives (le plus souvent oro-faciales) et les troubles chroniques du mouvement, pour lesquels il ne faut pas utiliser de traitement anticholinergique, qui n’ ont pas de traitement efficace, seuls une diminution ou un arrêt du traitement peuvent les réduire et au mieux après une longue période de sevrage faire disparaître ces troubles qui peuvent être irréversibles.

ATTENTION car les anticholinergiques sont aussi toxiques et entraînent :

-          des troubles cognitifs,

-          un phénomène de dépendance, -          des troubles périphériques (constipation, rétention urinaire, …), 

ils sont donc à utiliser avec précaution et le plus brièvement possible.

                2°) Les effets indésirables périphériques : 

Ils sont dus au blocage des neuromédiateurs et du système neurovégétatif.

* Effets liés au blocage adrénolitique : 

-          hypotension orthostatique,

-          tachycardie réflexe,

-          trouble de la conduction cardiaque.

* Effets liés à l’ action anticholinergique : 

-          constipation : traitement par correcteurs laxatifs,

-          rétention urinaire,

-          sécheresse buccale : traitement par hydratation et chewing-gums,

-          sécheresse lacrymale : traitement par collyre.

3°) Les effets endocriniens : 

* Troubles sexuels : 

-          dysménorrhée (trouble des règles),

-          galactorrhée (écoulement de lait par le mamelon en dehors des périodes normales d’ allaitement),

-          aménorrhée (absence de règles)

-          diminution de la libido,

-          troubles de l’ éjaculation,

-          impuissance,

-          gynécomastie chez les hommes (développement anormal des seins).

* Autres troubles : 

-          diminution probable du taux d’ hormone de croissance,

-          prise de poids (10Kg tous les 2 ans de traitement)  -          troubles de la thermorégulation. 

4°) L’ incidence métabolique : 

-          hyperglycémie avec glycosurie,

-          diabète,

-          augmentation des triglycérides,

-          augmentation du cholestérol. 

Et donc une prise de poids liée aux troubles endocriniens et métaboliques.

                5°) Effets dermatologiques et ophtalmologiques : 

-          éruptions cutanées (=rash cutanés),

-          photosensibilité ou phototoxicité avec érythèmes solaires graves : traitement avec écran total et vêtements adaptés,

-          ictères : coloration jaune de la peau et des muqueuses due à leur imprégnation par la bilirubine (ils sont souvent précédés de symptômes pseudo-grippaux, de nausées et de vomissements),

-          dépôts bruns cutanés et oculaires assez rares : il y a quelques cas rares de rétinopathies pigmentaires irréversibles qui peuvent évoluer vers la cécité.

6°) Syndrome de sevrage aux neuroleptiques 

7°) Incidents rares et graves : 

* Hyperthermie maligne. 

* Agranulocytose :

Diminution des leucocytes avec disparition des polynucléaires neutrophiles.

Ceci entraîne une hypersensibilité aux bactéries qui nécessite une couverture antibiotique lourde.

Les NL les plus risqués sont le Clozapine® et le Léponex® qui imposent une surveillance obligatoire de la formule leucocytaire.

* Syndrome malin des neuroleptiques (à différencier de la catatonie ou du syndrome sérotoninergique) 

-          Rigidité musculaire initiale ou contractures.

-          Hyperthermie maligne.

-          Dysfonctionnement du système nerveux autonome (hypertension, hypotension ou troubles de la conscience).

-          Coma.

-          Décès dans 25% des cas.

Il apparaît dans 1% des cas, peut se remédier spontanément dans certains cas, est d’ évolution rapide, nécessite un arrêt immédiat des neuroleptiques et un traitement approprié.

* Accidents de fausse-route et de spasmes laryngés : 

Les neuroleptiques ont parfois des effets d’ anesthésie et même de paralysie du muscle de la déglutition.


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